Publicaties

Klinische toepassing van AAV-vectoren met ‘targeted nucleases’ zoals CRISPR-Cas9

Adviezen | 11.03.2022 | CGM/220311-01

De COGEM is gevraagd of de toepassing van ‘targeted nucleases’, zoals CRISPR-Cas9, in AAV-vectoren in klinische studies voldoen aan de voorwaarden van de generieke milieurisicobeoordeling voor AAV-vectoren, en of (aanvullende) inperkingsmaatregelen nodig zijn. Tevens is gevraagd of dit ook geldt voor toekomstige gene-editing toepassingen in combinatie met AAV-vectoren. Onder ‘targeted nucleases’ worden bepaalde enzymen (nucleases) verstaan die breuken kunnen aanbrengen op specifieke posities in het DNA. Met deze toepassingen kunnen gerichte wijzigingen in het DNA aangebracht worden (gene-editing). De ‘targeted nucleases’ omvatten CRISPR-Cas-systemen, ‘zinc-finger nucleases’ (ZFN’s), ‘Transcription Activator Like Effector Nucleases’ (TALEN’s) en meganucleases. Er wordt met name veel onderzoek gedaan naar verschillende CRISPR-Cas-systemen. Naast gewenste effecten in de patiënt, kunnen ‘targeted nucleases’ ook ongewenste effecten hebben, zowel op de beoogde positie in het DNA als op andere posities (off-target effecten). Dit is voornamelijk een risico voor de patiënt, echter door uitscheiding van vectordeeltjes kunnen derden potentieel blootgesteld worden aan deze vectoren. Hoewel de blootstelling van derden aan AAV-vectoren met ‘targeted nucleases’ weliswaar beperkt zal zijn, kan niet generiek uitgesloten worden dat dit mogelijk leidt tot ongewenste effecten. De COGEM adviseert daarom bij klinische toepassingen van ‘targeted nucleases’ in AAV-vectoren als additionele voorwaarde op te nemen dat er aanvullende hygiënemaatregelen worden toegepast na toediening van de AAV-vector. Hiervan kan afgeweken worden, indien een aanvrager hier een gedegen onderbouwing voor aanlevert. De COGEM signaleert dat AAV-vectoren met CRISPR-Cas sequenties, of sequenties van andere ‘targeted nucleases’, een verhoogde kans hebben op integratie in het genoom en adviseert derhalve dat dergelijke AAV-vectoren niet toegediend mogen worden in de geslachtsorganen van deelnemers aan klinische studies om zo eventuele kiembaanmodificatie te voorkomen. Tenslotte is de COGEM van oordeel dat ook toekomstige gene-editing toepassingen in combinatie met een AAV-vector onder de generieke milieurisico­beoordeling vallen, mits deze toekomstige toepassingen een vergelijkbare werking hebben als de huidige bekende systemen en met inachtneming van de eerdergenoemde aanvullende voorwaarden.

Download publicatie