Fase I klinische studie met genetisch gemodificeerde CAR T-cellen verkregen met een retrovirale vector en waarin met CRISPR-Cas9 wijzigingen zijn aangebracht (Allo‐RevCAR01‐T)

De COGEM is gevraagd te adviseren over de milieurisico’s van een klinische studie met lichaamsvreemde, ex vivo (buiten het lichaam) genetisch gemodificeerde (gg‑) T-cellen, die worden toegediend aan patiënten met bepaalde vormen van bloedkanker. In deze T-cellen zijn eerst door middel van CRISPR-Cas9 wijzigingen in het genoom aangebracht, zodat de cellen niet afgestoten worden door het immuunsysteem van de patiënt. Vervolgens zijn de cellen genetisch gemodificeerd met een retrovirale vector om een nieuwe ‘chimere antigen receptor’ (CAR) tot expressie te brengen. De COGEM heeft in 2020 een generieke milieurisicobeoordeling uitgevoerd voor klinische studies met cellen die ex vivo getransduceerd zijn met lenti- of retrovirale vectoren. De in de onderhavige studie gebruikte gg-cellen voldoen aan de criteria van deze generieke milieurisico­beoordeling, behalve dat ze voorafgaand aan de transductie genetisch gemodificeerd zijn met behulp van CRISPR-Cas9. Op basis van de aangeleverde informatie is de COGEM van oordeel dat voor deze vergunningaanvraag de risico’s voor mens en milieu, als gevolg van het genetisch modificeren van de T-cellen met CRISPR-Cas9, verwaarloosbaar klein zijn. De aanvrager heeft afdoende bewezen dat er geen vrije vectordeeltjes of replicatiecompetent virus aanwezig zijn in de toe te dienen gg-T-cellen. Samengevat is de COGEM van oordeel dat de risico’s voor mens en milieu bij de voorgenomen klinische studie verwaarloosbaar klein zijn. Tevens adviseert de COGEM dat de geldende generieke milieurisicobeoordeling voor klinische studies met ex vivo retro- of lentiviraal getransduceerde cellen eveneens toegepast kan worden onder de randvoorwaarde dat ex vivo gene-editing plaatsvindt met ‘targeted nucleases’ in de vorm van mRNA, naakt DNA, of eiwitcomplexen (RNP’s).