Uitvoerders gezocht voor een onderzoeksproject naar onbedoelde kiembaan-modificatie bij nieuwe gentherapieën

Offertes richten aan: F. van der Wilk, Algemeen secretaris COGEM; info@cogem.net

De Commissie Genetische Modificatie (COGEM) laat ter ondersteuning van haar werkzaamheden onderzoek door derden verrichten. Het onderhavige project is een samenwerking met de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Geïnteresseerden worden opgeroepen een projectofferte in te dienen.

Inschrijving op opengestelde projecten is niet aan voorwaarden gebonden en staat open voor elke geïnteresseerde. De commissie streeft ernaar om tenminste drie offertes per project te ontvangen.

De offerte moet tenminste een duidelijke beschrijving bevatten van de voorgestelde werkzaamheden en een inzichtelijke begroting. Dit betekent dat er een duidelijke koppeling moet zijn tussen de begrote kosten en de voorgestelde werkzaamheden onder vermelding van het aantal ingeschatte uren en een specificatie van de uurtarieven.

Onderzoeksprojecten worden begeleid door een commissie van deskundigen. Deze begeleidings-commissie zal in aanwezigheid van de uitvoerders minimaal drie keer bijeenkomen. De uitvoerders zullen de resultaten van hun onderzoek presenteren in een vergadering van een van de subcommissies van de COGEM en in de CCMO.

Het Dagelijks Bestuur van de COGEM neemt het besluit over toewijzing van projecten. De voorstellen worden beoordeeld op de volgende criteria:
• mate van aansluiting bij de onderzoeksvraag;
• competentie van het onderzoeksteam voor de uitvoering van het voorgestelde onderzoek;
• helderheid en (wetenschappelijke) kwaliteit van het voorgestelde onderzoek;
• (uitvoerbaarheid van) het werkprogramma;
• prijs en kosteneffectiviteit.

Het volgende project staat open voor inschrijving:

Titel: kiembaanmodificatie en nieuwe gentherapieën; een verkenning
Gentherapie is in opmars. Er zijn grote successen bereikt bij de behandeling van met name bloedkankers en een aantal zeer ernstige erfelijke ziekten. Inmiddels zijn dertien gentherapiebehandelingen toegelaten tot de markt in de EU, en het aantal klinische studies met gentherapieën is de afgelopen jaren sterk gestegen. De huidige gentherapieën zijn gebaseerd op virale vectoren die afgeleid zijn van met name lenti- en retrovirussen en adeno-associated virussen (AAV). Deze genetisch gemodificeerde (gg-) virussen kunnen direct aan een patiënt worden toegediend of worden gebruikt om afgenomen cellen van de patiënt te modificeren, waarna de cellen in de patiënt teruggeplaatst worden.
Bij gentherapie worden alleen somatische cellen gemodificeerd. Modificatie van geslachtscellen (kiembaanmodificatie) is verboden, omdat hiermee de mens zelf genetisch gemodificeerd zou worden en de modificatie doorgegeven zou worden aan eventuele nakomelingen. Onbedoelde kiembaanmodificatie door gentherapie lijkt bij het gebruik van virale vectoren uitgesloten. Weliswaar kan na toediening van gg-AAV-vectoren, het virale DNA in het semen van patiënten en proefdieren aangetoond worden, maar de vector zit in het vocht of de daarin aanwezige lymfocyten en niet in de spermacellen. De gg-virussen blijken niet in staat om de kiembaanbarrière te passeren. Hierdoor is de aandacht voor het risico op onbedoelde kiembaanmodifcatie in de afgelopen jaren verflauwd.
Inmiddels worden er in snel tempo ook andere vormen van gentherapie ontwikkeld. De eerste CRISPR-Cas gentherapie is toegelaten in het Verenigd Koninkrijk en in de Verenigde Staten en er wordt ook druk geëxperimenteerd met RNA-toepassingen. Veel van de nieuwe gentherapieën zijn niet meer gebaseerd op virale vectoren en het inpakken van het genetische materiaal in virusdeeltjes om de cel te kunnen binnendringen. Het in te brengen genetische materiaal wordt onder meer verpakt in liposomen, lipidenanodeeltjes, polymeren etc. Hiermee worden problemen zoals een te geringe capaciteit van virale vectoren om genetisch materiaal op te nemen, hoge productiekosten, de uitdaging om genoeg viraal vectormateriaal te produceren e.d., voorkomen.
Echter het gebruik van deze non-virale ‘gene delivery’-systemen roept vragen op of deze de kiembaanbarrière zouden kunnen passeren. Bekend is dat kiemcellen en somatische cellen in de gonaden met elkaar communiceren via zogenaamde gap-junction-verbindingen, endocytose en extracellulaire blaasjes (vesicles). Hiermee worden voedingstoffen, hormonen, eiwitten en kleine RNA’s naar de geslachtscellen getransporteerd. Aangezien extracellulaire blaasjes geslachtscellen kunnen bereiken en hun inhoud overbrengen, kan de mogelijkheid vooralsnog niet uitgesloten worden dat bijvoorbeeld ook een lipidenanodeeltje met een CRISPR-Cas construct dit zou kunnen.
Onderzoeksvraag: De COGEM, in samenwerking met de CCMO, wil een inventarisatie laten uitvoeren naar de laatste kennis over het transport over de kiembaanbarrière, naar de beschikbare gegevens over non-virale delivery-systemen, naar gegevens over onbedoelde kiembaanmodificatie in dierexperimenten, data over mogelijke biodistributie naar gonadaal weefsel/geslachtscellen en onbedoelde kiembaanmodificatie van uitgevoerde klinische studies met CRISPR-Cas bij mensen, en mede aan de hand van deze gegevens een analyse laten maken van de eventuele kans op kiembaanmodificatie. Eveneens willen de COGEM en de CCMO inzicht krijgen in de vereisten van andere autoriteiten m.b.t. preklinische gegevens over kiembaantransmissie voordat tot ‘first in human’-studies wordt overgegaan.
Doel onderzoek: Inzicht verkrijgen in de kans op onbedoelde kiembaanmodificatie bij nieuwe gentherapieën ter ondersteuning van de risicoanalyse.
Type onderzoek: Literatuuronderzoek