Klinische studie met gg-AAV in patienten met het Crigler-Najjar syndroom

De COGEM is gevraagd te adviseren over een vergunningaanvraag voor een klinische studie in patiënten met het Crigler-Najjar syndroom. In deze studie wordt een replicatiedeficiënt, genetisch gemodificeerde Adeno-associated virusvector (gg-AAV) in de bloedbaan van patiënten gebracht. Deze zogenaamde GNT0003 vector infecteert de lever en brengt hier het uridine-difosfaat-glucuronosyltransferase isoform 1A1 (UGT1A1) tot expressie, dit zorgt ervoor dat ongeconjugeerd bilirubine naar geconjugeerd billirubine wordt omgezet.

De vector is gebaseerd op een laag pathogeen oudervirus, waarbij alle virale genen zijn verwijderd inclusief de genen die nodig zijn voor replicatie. Bovendien is voor replicatie van AAV ook de aanwezigheid van een helpervirus nodig. Hierdoor kan het gg-AAV wel cellen infecteren, maar zich hierin niet vermenigvuldigen. Om de minimale kans op replicatie en verspreiding van de vector nog verder te beperken, adviseert de COGEM de patiënten met een bekende actieve virale infectie uit te sluiten van deelname aan de studie. De COGEM kan niet uitsluiten dat de vectordeeltjes vanuit de patiënt in het milieu uitgescheiden wordt. Aangezien de vector niet kan repliceren, acht de COGEM de kans dat het gg-AAV zich verder kan verspreiden verwaarloosbaar klein. Om eventuele kiembaantransmissie ten gevolge van uitscheiding te voorkomen, adviseert zij een aanvullend voorschrift te hanteren. Tevens adviseert de COGEM om behandelde patiënten uit te sluiten van donatie van bloed, cellen en weefsels.

Op basis van bovenstaande gegevens en onder navolging van genoemde voorschriften is de COGEM van oordeel dat de milieurisico’s verbonden aan deze klinische studie met GNT0003 verwaarloosbaar klein zijn.