Onbedoelde kiembaanmodificatie en nieuwe gentherapieën
Gentherapie is in opmars. Er zijn grote successen bereikt en inmiddels zijn vijftien gentherapiebehandelingen toegelaten tot de Europese markt. De huidige gentherapieën zijn gebaseerd op virale vectoren die afgeleid zijn van met name lenti- en retrovirussen en adeno-associated virussen (AAV). Deze genetisch gemodificeerde (gg-) virussen kunnen direct aan een patiënt worden toegediend of worden gebruikt om afgenomen cellen van de patiënt te modificeren, waarna de cellen in de patiënt teruggeplaatst worden.
Bij gentherapie worden alleen somatische cellen gemodificeerd. Modificatie van geslachtscellen (kiembaanmodificatie) is verboden, omdat hiermee de mens zelf genetisch gemodificeerd zou worden en de modificatie doorgegeven zou worden aan eventuele nakomelingen. Onbedoelde kiembaanmodificatie door gentherapie lijkt bij het gebruik van virale vectoren uitgesloten. De gebruikte vectoren blijken niet in staat de kiembaanbarrière te passeren: het virale DNA kan weliswaar in het semen van patiënten en proefdieren aangetoond worden, maar de vector zit in het vocht of de daarin aanwezige lymfocyten en niet in de spermacellen.
Inmiddels worden er in snel tempo ook andere vormen van gentherapie ontwikkeld. De eerste CRISPR-Cas gentherapie is inmiddels toegelaten en er wordt ook druk geëxperimenteerd met RNA-toepassingen. Veel van de nieuwe gentherapieën zijn niet meer gebaseerd op virale vectoren en het inpakken van het genetische materiaal in virusdeeltjes om de cel te kunnen binnendringen. Het in te brengen genetische materiaal wordt daarentegen verpakt in bijvoorbeeld liposomen of lipidenanodeeltjes.
Het gebruik van deze niet-virale ‘gene delivery’-systemen roept echter vragen op of deze de kiembaanbarrière zouden kunnen passeren. Bekend is dat kiemcellen en somatische cellen in de gonaden met elkaar communiceren via zogenaamde gap-junction-verbindingen, endocytose en extracellulaire blaasjes (vesicles). Hiermee worden voedingstoffen, hormonen, eiwitten en kleine RNA’s naar de geslachtscellen getransporteerd. Aangezien extracellulaire blaasjes geslachtscellen kunnen bereiken en hun inhoud overbrengen, kan de mogelijkheid vooralsnog niet uitgesloten worden dat bijvoorbeeld ook een lipidenanodeeltje met een CRISPR/Cas-construct dit zou kunnen.
In dit onderzoeksproject wordt geïnventariseerd wat de laatste kennis is over transport over de kiembaanbarrière en van niet-virale delivery-systemen. Ook wordt bekeken welke gegevens er zijn over onbedoelde kiembaanmodificatie in dierexperimenten en in uitgevoerde klinische studies bij mensen. Aan de hand van deze gegevens zal geprobeerd worden een analyse te maken van de eventuele kans op onbedoelde kiembaanmodificatie. Daarnaast zal geprobeerd worden inzicht te krijgen in de vereisten van andere autoriteiten m.b.t. preklinische gegevens over kiembaantransmissie voordat tot ‘first in human’-studies wordt overgegaan.
Dit onderzoeksproject is een samenwerking tussen de COGEM en de CCMO.