Oproep indienen offerte voor onderzoeksproject over recombinatie lentivirale vectoren met HIV

Indienen van projectoffertes tot: 1 september 2023
Offertes richten aan: F. van der Wilk, Algemeen secretaris COGEM; info@cogem.net

De Commissie Genetische Modificatie (COGEM) laat ter ondersteuning van haar werkzaamheden onderzoek door derden verrichten. Voor een van deze projecten wordt een uitvoerder gezocht. Geïnteresseerden worden opgeroepen een projectofferte in te dienen.

Inschrijving op opengestelde projecten is niet aan voorwaarden gebonden en staat open voor elke geïnteresseerde. Oproepen tot inschrijving worden onder meer op de COGEM website en in de e-mail nieuwsbrief gepubliceerd. De commissie streeft ernaar om tenminste drie offertes per project te ontvangen.

De offerte moet tenminste een duidelijke beschrijving bevatten van de voorgestelde werkzaamheden en een inzichtelijke begroting. Dit betekent dat er een duidelijke koppeling moet zijn tussen de begrote kosten en de voorgestelde werkzaamheden onder vermelding van het aantal ingeschatte uren en een specificatie van de uurtarieven.

Het project zal begeleid worden door een commissie van deskundigen. Deze begeleidingscommissie zal in aanwezigheid van de uitvoerders minimaal drie keer bijeenkomen. De uitvoerders zullen de resultaten van hun onderzoek presenteren in een vergadering van een van de subcommissies van de COGEM.

Het Dagelijks Bestuur van de COGEM neemt het besluit over toewijzing van projecten. De voorstellen worden beoordeeld op de volgende criteria:
• mate van aansluiting bij de onderzoeksvraag;
• competentie van het onderzoeksteam voor de uitvoering van het voorgestelde onderzoek;
• helderheid en (wetenschappelijke) kwaliteit van het voorgestelde onderzoek;
• (uitvoerbaarheid van) het werkprogramma;
• prijs en kosteneffectiviteit.

Het volgende project staat open voor inschrijving:

Titel: In vitro onderzoek naar recombinatie tussen HIV en lentivirale vectoren
Bij ex vivo gentherapie worden de cellen van een patiënt buiten het lichaam aangepast. Lichaamseigen (autologe) bloed- of stamcellen worden afgenomen bij de patiënt en in het laboratorium genetisch gemodificeerd. Hiervoor worden replicatie-deficiënte lenti-of retrovirale vectoren gebruikt die het therapeutische gen in het genoom van de behandelde cellen integreren. Na de genetische modificatie worden deze gg-cellen via een infuus teruggegeven aan de patiënt. Deze toepassing wordt thans met name ingezet als behandeling van hematologische kankervormen.

De gebruikte lentivirale vectoren zijn self-inactivating (SIN) vectoren geproduceerd met een derde generatie productiesysteem. De aanwezigheid van replicatiecompetent lentivirus is bij deze vectoren uitgesloten en de vectoren zijn ook niet langer in staat tot mobilisatie na inbouw in het gastheergenoom.

Bij de (milieu)risicobeoordeling van werkzaamheden met virale vectoren is één van de afwegingen of er kans is op complementatie of recombinatie met een mogelijk infecterend wildtype virus, en of daardoor een nieuw recombinant virus kan ontstaan. Bij klinische studies met lentivirale vectoren worden HIV-geïnfecteerde patiënten of proefpersonen soms uitgesloten vanwege het theoretische risico op recombinatie van de gebruikte vector met het virus. Behandeling met antivirale middelen (cART) van de patiënt voorkomt dat recombinatie kan optreden, maar verhindert ook een succesvolle behandeling doordat ook de virale vector geremd wordt.

Voor gentherapiestudies met ex-vivo getransduceerde cellen is een Europees-brede generieke milieurisicobeoordeling opgesteld, om de ggo-vergunningverlening te stroomlijnen. Mede op basis hiervan en op basis van verschillende COGEM-adviezen is in Nederland een Vergunning onder vaste voorwaarden (VoV) ingesteld voor deze klinische studies. De exclusie van HIV-positieve individuen in deze vergunningprocedure is op 1 januari 2023 komen te vervallen, omdat de kans dat er door recombinatie een beter replicerende HIV-variant zou kunnen ontstaan door de COGEM als zeer klein wordt beoordeeld.

Dit oordeel is gebaseerd op eerdere ervaringen met klinische studies en expert judgement. Echter, experimentele gegevens en wetenschappelijke literatuur over de kans op recombinatie en het risico op het ontstaan van een recombinant virus ontbreken grotendeels. Er is literatuur waarin gekeken is naar de mobilisatie van geïntegreerde lentivirale transfer vectoren in getransduceerde cellen na infectie met wild-type HIV, maar geen literatuur waar de vraag aan de orde komt of recombinatie tussen wildtype HIV en een lentivirale vector mogelijk is en of dit kan resulteren in een HIV variant met andere eigenschappen. Daarnaast worden bepaalde sequenties of genetische elementen, zoals PRE, in lentivirale vectoren ingebouwd die mogelijk van invloed zijn op de kans op en de uitkomst van recombinatie. De COGEM wil daarom door middel van een onderzoeksproject experimentele gegevens verkrijgen over de vraag of recombinatie tussen HIV en SIN lentivirale vectoren mogelijk is.

Onderzoeksvraag: Het verzamelen van gegevens over de kans op recombinatie tussen SIN lentivirale vectoren en HIV-1 door het uitvoeren van in vitro experimenten.

Doel onderzoek: Verdere verbetering en onderbouwing van de risicoanalyse.

Type onderzoek: laboratoriumexperimenten.